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缉毒警察梁大川在一次绑架事件中误伤女友汤荷，后汤荷不治去世，这让梁大川悲痛欲绝。梁大川发誓要侦破案件，而汤荷只留下了一个线索——六色魔方。梁大川在同事吕汉民，杭雨林和郝蕾，以及汤荷妹妹汤琳的帮助下，凭着勇敢不屈地精神，通过调查分析推理，用现代化的刑侦手段、高超的办案智慧与毒贩张大谷，陆季红等周旋，一步步剥丝抽茧，终于破解了贩毒集团精心设下的迷局，最终抓获了毒枭火烈鸟佟风，还社会一片安宁。
1940年，日本人意图剿灭江南和江北的新四军。日军策反并安插了袁向辰的副官代名扬，设下毒计，将袁向辰部引入日军埋伏圈将队伍全部歼灭，只有袁向辰一个人侥幸死里逃生，为地方民团女首领高怡然所收留。袁向辰在民团内部组建了小分队，和新四军游击队密切合作，开始针对敌人的猎鹰计划，展开一系列针锋相对惊心动魄的坚决斗争，除灭为虎作伥的汉奸，护送新四军重要领导人到根据地，破获日军密码，护送国宝转移，炸毁日军导航站，消灭日军细菌战武器，为抗日竭尽全力，最后在和日军六面扫荡根据地的顽强作战中全体壮烈牺牲。
ABC官宣正式续订《神盾局特工》第六季！不过往季都有22集而本季却只有13集，且在夏季播出，即在《复仇者联盟4》上映后。
展瀚韬（马德钟 饰）是飞虎队的指挥官，在他的带领下，飞虎队一众精明强干的队员们屡创佳绩。随着时间的推移，俞学礼（罗仲谦 饰）和庄卓源（梁烈唯 饰）等队员门熬出了头，升级成为师兄，肩负着教导后辈为他们做榜样的重任。巾帼不让须眉的女队员苏文强（黄智雯 饰）实力十分强悍，令人刮目相看。在一次行动中，凶恶的绑匪挟持了人质，令飞虎队员们没有想到的是，绑匪提出了一个奇怪的要求——见一位名叫钟韦恩（钟嘉欣 饰）的情报科女探员。然而，令众人头痛的是，钟韦恩失踪多时，没有人知道她的下落，气氛一下子变得紧张起来。好在钟韦恩及时出现，解救人质的行动最终以成功告终。
