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该剧以单元形式展开讲述女法医“JD宋安妍”（蔡卓妍 饰）在“死因解码研究所”的遭遇为线索，协助警方破获一个个诡异案件，同时试图探寻父亲旧案的真相，并与神秘女子林小美（钟欣潼 饰）、热血探员刘志明（张孝全 饰）之间展开的一系列惊心动魄的故事。女主角“JD宋安妍”因患HSP“高敏症”而拥有极高敏感度的大脑，不由自主全天候接收一切资讯，在不堪其扰的同时也屡次凭借信息储备量非凡的“最强大脑”打开线索关窍，解开悬案谜题。
1941年。苏联情报员维克多·施瓦茨奉命前往塔甘罗格，组织并开展情报和地下活动。为了完成任务，他化名伏尔加德意志人古斯塔夫·施瓦茨，进入纳粹占领当局的机构工作。在维克多的努力下，一个地下抵抗组织的规模很快发展到数百人。他们严守秘密，进行破坏活动，散发传单，营救苏联战俘，并在当地青年瓦西里·阿福诺夫的领导下准备武装起义。盖世太保和秘密警察意识到城里有一个强大的地下组织，于是竭尽全力抓捕其成员。他们设法抓获了几名地下抵抗成员，并在对他们进行残酷折磨后，纳粹分子处决了这些年轻人。然而，与他们的期望相反，塔甘罗格居民的抵抗情绪却越来越强烈
ABC续订《神盾局特工》第五季。
