本剧改编自豆瓣阅读连载小说《六姊妹》，作者伊北。新中国成立后，何常胜为支援社会主义建设，携家带口从扬州江都移居安徽淮南，在淮河边上扎下了根。在接下来的二十年中，何常胜连得六个女儿，却在一场车祸中告别人世。大姐何家丽和奶奶何文氏、妈妈刘美心一起承担起了家庭重担，安顿妹妹们成家立业。时代在变化，何家六姊妹也经历了婚恋、工 作、生活等命运起伏，但她们团结一心，共同面对人生的风雨，在生活的磨砺中，六姊妹们也终于明白父亲生前反复强调的“家”的意义。
一九四四年，新四军取得车桥战役的胜利，随后日军相继占领了长江沿岸的交通要道，企图阻止新四军的壮大和发展，重镇朝阳城落到日军手里，师部派遣了以聂天鸣为首的新四军突击小分队赶往朝阳城，营救和转移已暴露了的兵站人员和物资，小分队了解到日本军方暗地与朝阳城内的横田道场及东洋株式会社联为一体，企图把朝阳城发展成日军的重要情报站和物资补给基地。师部决定不能让鬼子得逞。小分队进入朝阳城后展开侦查，发现原本为锄奸对象的陈汉成竟是一个抗日英雄，在之后的战斗中，聂天鸣带领突击小分队捣毁了日本商会的秘密组织，截获了大量有价值的情报，联合四海武馆打败了横田道场。经历了一系列斗智斗勇的生死较量，最终与大部队相配合，歼灭了敌人，解放了朝阳城。
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上世纪三十年代，船舶大亨沈宏暴毙，留法独女言秋归国调查死因，与死而复生的沈家二爷沈君临上演猫鼠游戏，君临似友非敌，用层层隐秘的三重身份，步步为营算计沈家对头林祥生，上位之路危如累卵，言秋发小秦牧川似敌非友，助言秋追凶却暗藏私心，人心难测踏歧路，林祥生之女林静音，因爱生恨走向黑暗，人不识君，君不知我，背后是沈家，林家，卫家三家的惨烈往事，以及国家危亡时刻的不同抉择。
“胯骨轴胡同”的小巷管家杜满堂（何冰 饰）安分守己，是胡同里的老好人，而对门的张泽中（于谦 饰）油嘴滑舌，爱占小便宜，俩人虽是发小，却因为性格截然相反素来不对付。一次真人秀拍摄让俩人的积怨爆发，并在之后的考察团考察，地下室事件中矛盾不断升级，俩人在一次次的斗智斗勇中，惹出了一系列啼笑皆非的意外。本剧通过描写胡同里普通居民的喜怒哀乐，展现百姓平凡生活的动人点滴。
