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该剧集以单元故事的形式，围绕两个犯罪案件展开，主要讲述了S市的富豪们仿佛受到了某种诅咒，一个电影明星及两位企业老总相继离世，而且死因都十分离奇。更离奇的是，这三起杀人案的案发现场竟然都有一个黑影出现过。于是，S市刑侦大队迅速展开调查。嫌疑人中有S市首屈一指的女富豪，有玩世不恭的富二代，更有社会底层的混子......他们错综复杂的社会关系，让整部剧增添了几分神秘色彩。
上一季结尾被旧情人卡塔琳娜掳走后，“红爹”雷蒙德·雷丁顿发现自己孤身独处危险领域，更不知当下身边谁人可信。面对旧敌新友，红魔必须先发制人，方能避免黑名单要犯曝光自己誓死守护的真相。伊丽莎白·“丽兹”·基恩好不容易与女儿爱格妮丝重聚，却又将面临亡母卡塔琳娜现身所带来的危险，而这也将永远地改变她与红爹之间的关系。
故事延续第三季精采的剧情。西雅图恩典医院因为这些实习医生之间的爱恨情仇，变得更加热闹更有可看性！第三季中格蕾终於摆脱了德瑞克和兽医间的三角恋情，依自己的心意选择了所爱的人。伊兹在丹尼死后一厥不振，甚至想要放弃成为外科医生的梦想。克莉丝汀知道了柏克的秘密后，一直企图帮他掩饰。而乔治和性感火辣的住院医师之间的关係变得更迷离。而艾立克斯竟发现自己还是爱著伊兹！另外，马克为了艾蒂森竟也来到了西雅图恩典医院工作。Meredith和Cristina蜜月归来（买好的机票不好浪费~），Burke已经消失无踪。去年的实习医生Meredith, Cristina, Izzie和Alex，已经获得了正式驻院医生的资格，并且有了自己的跟班，一群初出茅庐，青涩而稚嫩的实习医生。当中，有去年考试不及格的George，还有Meredith素未谋面的妹妹Lexie Grey。今天，他们将要处理一宗三车连环相撞的交通意外，大量的伤者让新来的实习手足无措，目瞪口呆。另一边厢，Derek和Meredith的感情陷入僵局，有可能他们都会和新来的同事有新的感情发展。Bailey对于Callie成为驻院总医生感到气愤，也许她一时三刻还难以接受自己现在要向Callie汇报工作。Richard留任外科主任，仍然是大家的老大~(简介转自YDY)
