该剧根据DC旗下Vertigo出的同名漫画改篇，13集的第二季讲述传教士Jesse Custer（Dominic Cooper饰）在知道上帝失踪了后，联同那神经病女友Tulip（Ruth Negga饰）及爱尔兰吸血鬼Cassidy（Joseph Gilgun）出发去找那家伙回来。不过主角们将不会一路顺风，因为从地狱而来的杀人犯将会追杀他们。
本剧围绕四名共同“生活”上百年的吸血鬼展开，第二季中他们将继续努力在当代美国找寻自我方向，啼笑皆非地面对人类超级碗派对、网络暴民、新晋加官恋权的精力吸血鬼，以及所有自在游荡于纽约都会区的幽灵、女巫、招魂师、僵尸和潜行刺客。
继将好兄弟Wilson的爱车开进旧情人Cuddy的客厅后，备受伤害的House终于在等待假释的看守所内找到了新的刺激。当然，编剧没有忘记为House安插新的小朋友进行调教：这次被House征服的是具有一副混血面孔的美丽女医生Adams。House在新剧集里再次展现了惊人的天赋。过人的观察力、大胆的推理、剑走偏锋的行事风格和神乎其技的查体功底一览无遗。曾在Hopkins训练过的高材生Adams医生态度也从开始的倨傲转向惊奇，并最终成为House式行动的追随者。本集的病例依旧稀有。与往常不同，House这次并没有充沛的医疗资源可加利用，诊断完全依靠最原始的手段。一名年轻男子在狱中相继出现了关节痛、发热、皮疹等症状，Adams起初认为是淋病，但House以更有说服力的红斑狼疮推翻了Adams。不过患者的表现远不止这么简单，该男子被烟草熏黄的手指和接下来..
这是祖国人的世界，完全受制于他反复无常、自大狂妄的意志。休伊、母乳和法兰奇被囚禁在一个“自由营”里。星光努力组织抵抗，对抗压倒性的超级英雄力量。喜美子下落不明。但当OI侠布彻再次出现，准备使用一种能将所有超级英雄从地球上抹去的病毒时，他引发了一连串的事件，这些事件将永远改变世界和世界上的每一个人。
