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该剧作为《新编百集聊斋》的第一部，是内地第一部演绎人鬼情缘的“鬼片”电视连续剧。《人鬼情缘》以《聊斋志异》中数十著名鬼篇为改编素材，以《聂小倩》为情节主干，鬼戏和武打是本剧的突出特色，鬼界的设计、鬼的造型、鬼的飞来遁去及武打等在该剧中都有独到的创意。而且虽然是“鬼片”，却没有恐怖、迷信色彩，整个故事是在轻松、幽默的喜剧气氛中演绎而成；该剧的动作导演为曾在香港武打剧界摸爬滚打多年并曾做过李连杰替身的张磊，武戏别开生面，不落俗套，再加上电脑特技，武打场面可让人眼前一亮；在文戏的拍摄上，该剧也精益求精，以每一个画面都似电影镜头的精品标准严格要求。
故事设定在第二季事件的152年后。
雷德利调查了一起珠宝抢劫案，后来演变成谋杀案，他与一名卧底线人合作，但线人的身份很快面临暴露的风险。雷德利调查了珠宝公司的经理，认为这可能是内部人员所为。
林恒是孤儿，小时候被生母抛弃之后被领养加拿大，变成了当地的混混，靠骗取外地游客钱财为生。林恒有两个愿望：一是赚钱和女友结婚，二是回中国找到自己的亲生母亲。当红人气歌手简尚是著名影星曹黛丽的独子，过着优越绚丽的生活。刘逸儿是简尚的助理，两人青梅竹马；逸儿一直暗恋着简尚，而简尚却爱上逸儿的朋友，明星任莎莎。简尚对逸儿的感情一无所知，还让逸儿帮他追求莎莎，让夹在中间的逸儿很痛苦。
Melinda（詹妮弗·洛芙·休伊特 Jennifer Love Hewitt 饰）具有一种和鬼魂沟通的神秘能力，常常有鬼魂来找她帮忙。鬼魂们来到阳世，大都是因为有未尽的心愿，这些心愿阻止了他们再次获得生命，而Melinda在生与死之间穿梭，在帮助他们的同时，探索生命与死亡的真谛。知道真相的除了丈夫Jim（大卫·康拉德 David Conrad 饰）就是Melinda在古董店的合作伙伴Delia（卡穆琳·曼海姆 Camryn Manheim 饰）。喜欢研究超自然现象的人文历史大学教授Rick（杰·摩尔 Jay Mohr 饰），虽然看不到鬼魂，但是可以听到他们的声音，正因为此，他也经常帮助Melinda解释很多她看到的鬼魂给她的提示。
