故事发生在第一部的四年之后，此时特警K（汤姆•李•琼斯 饰）已经退休，成为一名普通的邮局局长，而J（威尔•史密斯 饰）则继续从事MIB的工作。
在毫无征兆的一个晴朗日子，一枚导弹笔直飞来，将国际大都会东京都内极具代表性的彩虹桥炸为两截。该事件在都内引起不小的骚动，此后不久，警视厅公安部外事三课的警部高畑慧（高岛礼子 饰）带着相关视频资料找到藤田继次（筧利夫 饰）所统率的特车二课，经分析发现这次袭击来自于那架自卫队不久前失窃的新型战斗直升机AH-88J2改“灰色幽灵（Grey Ghost）”。经高畑之口得知，该恐怖事件与拓植行人、灰原零（森カンナ 饰）有直接的关系。而在纷乱的实践中，特车二课则面临着被撤消的危险。
在一个风雨交加的夜晚，小男孩大卫（亨特·卡森 Hunter Carson 饰）目睹了一架神秘的不明飞行物在他家附近的沙丘降落。第二天，他的父亲决定爬上沙丘去一探究竟。但当他返回时，他变得冷漠而充满敌意，完全不同于之前的那个和蔼的男人。之后，大卫的母亲也开始出现类似的变化。 饱受困惑的大卫逐渐发现，外星生物绑架了镇上的居民并在他们的颈椎上植入了一种可以控制大脑的设备。然而，无论他如何尝试告诉别人这个真相，都无人相信他的话。随着时间的推移，大卫越来越担心自己的父母。他发现他们开始食用生肉，而学校的老师们也出现了类似的怪异行为，整个镇子逐渐濒临疯狂的边缘
一项革命性的人类基因研究计划，为预防疾病与犯罪带来了莫大帮助，身为研究员的一份子，希欧多不但致力于生命的发展与延续，还有个能预知他人死亡的特殊能力。不过这次他的能力却阴错阳差害死了自己的女友安娜，内疚不已的希欧多以悲伤度日，直到一个月过去，安娜竟又活生生地出现在他面前？
为了度过家庭圣诞节，科迪许愿独处，但最终却适得其反，一条鲨鱼出现并杀死了他的整个家庭……
20世纪末，一种神秘病毒在世界蔓延，感染者莫不血尽身亡。 热爱摇滚乐的远藤贤知（唐泽寿明 饰）经历过叛逆时期，如今年奔三十的他窝在家乡大阪经营一家连锁超市，上层负责人责骂，母亲聒噪，姐姐的孩子神乃哭泣，贤知小心应付，手忙脚乱。在小学同学聚会上，贤知重逢当年好友义常（香川照之 饰）、青蛙仔（宮迫博之 饰）、丸夫（石塚英彦 饰）、福平（佐佐木藏之介）、阿门（宇梶剛士 饰）等人。从他们口中得知，如今社会上正时兴一个神秘的宗教组织，组织领袖自称“朋友”，而近期发生的一些列恐怖事件皆来自贤知众人童年时杜撰的一本“预言之书”。 不久，童年时的好友当机（生濑胜久 饰）自杀身亡，他在死前几天曾寄给贤知一封信，信中提到秘密基地的标志。为弄清真相，贤知和朋友们挖出当年埋在树下的铁盒，找出那本“预言之书”。他们发现，儿时胡编乱造写下的情节正在一一应验。那位“朋友”似乎就是...
2009年，当麻纱绫（户田惠梨香 饰）和濑文焚流（加濑亮 饰）相识的前一年。在美国FBI学成归来的当麻被分在警视厅公安部公安第五课未详事件特别对策系，接受组长野野村光太郎的直接领导。此前不久，某大型石油企业高管接连被人杀害，死者的心脏无一例外都留下被人用手捏过的痕迹。显而易见，这一系列事件和所谓的SPEC持有者有着极为密切的联系。与此同时，石油企业高管Diablo（大杉涟 饰）高薪聘请神秘SPEC持有者一十一（神木隆之介 饰），企图阻挡神秘的SPEC杀手。一十一，这个日后与当麻和濑文有着不解渊源的难缠敌手将当麻视作杀害父母的爆弹女，之后更斩杀了当麻在美国结识的好友Nancy。 SPEC宏大篇章自此拉开序幕，决定世界命运的重大事件也进入了倒计时…
